空心硬明胶胶囊壳交联对溶出的影响

胶囊因其制备工艺简单、易于吞服等特点，在制药行业得到广泛的应用。然而，当存在醛类物质或暴露于高温、高湿等条件下，明胶胶囊会发生交联，使胶囊不溶于水，导致体外溶出结果降低。下面我们来和大家分享一下空心硬胶囊壳交联对溶出的影响及应对措施。

明胶交联的原理及原因

明胶可从动物骨、皮中获得，其中含有4.1%的赖氨酸和8.5%的精氨酸。明胶分子的反应性来自于其所含的氨基酸，而赖氨酸是其发生交联反应的关键因素。胶囊壳与内容物之间的水分交换可能使胶囊壳变脆，内容物与胶囊壳之间以及胶囊壳与外界环境之间的化学反应可能引起胶囊壳的交联。

最强且最常见的交联类型是凝胶赖氨酸分支上的胺基与另一个分子上的类似胺基之间形成共价键。该反应通常由少量活性醛催化，例如甲醛和戊二酸。醛、乙二醛和降解的糖是常见的催化剂。该反应是不可逆的。

如果要使胶囊壳溶解，就会涉及到其他键的破坏。例如，酶水解会破坏蛋白质中的肽键。有人提出在赖氨酸的侧链上添加琥珀酸基团，可以减少甚至阻止明胶的交联反应。另一种减少此类交联反应的方法是两个凝胶分子中的两个游离羧基与三价金属离子之间的络合反应。

空心硬明胶胶囊壳发生交联的常见原因

1.原料药、辅料、包装材料、降解产物在贮存过程中含有醛类物质；

2.储存在高湿度环境中；

3.出现一些促进交联反应的物质；

4.玉米淀粉中的稳定剂（环六亚甲基四胺）降解生成氨和甲醛；

5.含醛基功能团（糠醛）的人造纤维瓶；

6.能自动氧化形成醛的聚乙二醇；

7.紫外线，特别是在高温和潮湿的条件下；

8.热能催化醛的形成。

交联引起的现象

交联会在胶囊壳的两面形成一层薄膜，这层透明的薄膜是水不溶性的蛋白质，会造成胶囊内容物溶解缓慢甚至不溶，胶囊壳交联的现象之一就是在溶解过程中，可以观察到一层薄膜或者凝胶状的物质。

一旦胶囊壳发生交联，即使除去引起交联的物质，交联也不会终止。装有液体内容物的胶囊会在接缝处破裂，导致内容物提前释放。由于不同胶囊壳之间甚至同一胶囊不同位置的交联程度不同，这将导致溶解差异增大。

非明胶胶囊不会产生囊壳交联，因此改性玉米淀粉、马铃薯淀粉、豌豆淀粉以及羟丙甲纤维素等改性纤维素也可用于制作药用囊壳，但这些囊壳较明胶囊壳的溶解时间稍长。

明胶胶囊的交联和制剂的溶解

根据囊壳交联程度的不同，囊壳交联分为中度交联和深度交联。研究发现，将中度交联和深度交联的囊壳与未交联的囊壳装填相同内容物，对比体内外释放情况。发现，中度交联的囊壳在水和模拟胃液中的溶解达不到要求，但在加酶的人工胃液中的溶解能达到要求；深度交联的囊壳在水和模拟胃液中的溶解达不到要求，在人工胃液中的溶解也达不到要求。体内研究发现，中度交联胶囊与未交联胶囊生物等效，而深度交联胶囊与未交联胶囊不生物等效。因此当明胶胶囊在水或其他介质中溶解因交联而达不到要求时，可在介质中添加酶，进行体外溶解对比。

USP规定，对于明胶胶囊或明胶包衣片，当溶出度不符合要求时，需在溶出介质中加入酶后重试。各溶出介质具体配制方法见各专论。当溶出介质为水或溶出介质pH值小于6.8时，可加入纯胃蛋白酶，每1000ml不超过75万活性单位；当溶出介质pH值大于6.8时，可加入胰蛋白酶，每1000ml不超过1750活性单位。但研究表明，胃蛋白酶在pH4.0以下有良好的活性，pH值大于5.5时几乎没有活性。因此，pH为4.0～6.8时可选用木瓜蛋白酶和菠萝蛋白酶。木瓜蛋白酶是从木瓜叶和绿色果实乳胶中分离出来的蛋白酶。几乎完全溶于水，木瓜蛋白酶最适pH为4.0~7.0；菠萝蛋白酶是凤梨科植物中发现的蛋白水解酶的统称，从菠萝中提取的菠萝蛋白酶在商业上被广泛使用，易溶于水，最适pH范围约为4.5~7.5。

当胶囊中含有表面活性剂时，表面活性剂可能与胶囊壳发生反应，阻碍胶囊的崩解溶解，也可能使加入溶出介质中的酶失活。此时可采用预处理，即分步加入酶和表面活性剂。先用含有部分酶的溶出介质溶解交联后的胶囊壳（一般不超过15分钟），然后再加入含有表面活性剂的溶出介质，以提高药物的溶出度。

含明胶剂型在溶出过程中，需要评估和判断明胶是否有交联现象。在溶出介质中加入酶时，除验证通用参数（滤过、沉降、脱气、专属性、线性、准确度、精密度等）外，还应评估酶的选择、活性的鉴定。是否需要预处理及预处理方法（酶的选择、预处理溶出介质的体积、预处理时间等）等。